Exome Capture Identifikasi Mutasi SDCCAG8 Penyebab Retinal Renal Ciliopathy

7 tahun ago kesimpulan 0
KeSimpulan – Sebuah tim peneliti dari University of Michigan (UM) membuktikan kekuatan teknologi untuk mengidentifikasi gen baru yang terlibat dalam penyakit ginjal warisan kepada anak.

Sebuah tim riset yang dipimpin peneliti UM telah mengidentifikasi sebuah gen tunggal yang bertanggung jawab pada beberapa keluarga sehingga dapat dihancurkan dan tidak mewarisi kelainan ginjal pada anak, berkat metode baru yang lebih cepat dalam analisis genetis yang tidak tersedia bahkan dua tahun yang lalu.

Keberhasilan ini menawarkan harapan bahwa para ilmuwan untuk mempercepat pencarian gen yang bertanggung jawab pada banyak penyakit langka dan tes obat-obatan untuk keperluan terapi mereka. Para ilmuwan UM melaporkan kesuksesan mereka dengan exome suatu teknik analisis inovatif genetik dalam edisi September Nature Genetics.

Tim peneliti internasional yang dipimpin UM tersebut bekerja sama dengan dua perusahaan untuk menguji kemampuan teknologi baru dalam mengisolasi gen yang salah dalam keluarga dengan penyakit gen tunggal diwariskan pada ginjal. Banyak penyakit langka yang menyerang anak-anak dan dewasa muda hasil sari sebuah malfungsi gen tunggal.

“Kami adalah salah satu tim peneliti pertama yang menggunakan teknologi ini dan bergerak ke depan untuk mengidentifikasi gen tunggal,” kata Friedhelm Hildebrandt, MD, peneliti Howard Hughes Medical Institute, Doris Duke Distinguished Clinical Scientist dan Frederick G. L. Huetwell, Profesor dari Cure and Prevention of Birth Defects di UM.

“Bagi kami, ini adalah lompatan besar dalam genetika untuk diterapkan. Dalam lima tahun, keluarga mungkin akan bertanya, Apakah Anda ingin melihat penyebab penyakit langka Anda? Dalam waktu yang tidak terlalu lama, kita mungkin bisa mendaftarkan diri mereka dalam penelitian obat,” kata Hildebrandt. Ia adalah peneliti level dunia tentang beberapa penyakit genetik ginjal parah yang menyebabkan gagal ginjal dini pada bayi dan anak-anak. Juga profesor di U-M departments of human genetics and pediatrics and communicable diseases.

Hildebrandt dan kolega menangkap exome yang dikombinasikan dengan metode analisis cepat ultra data yang disebut massively parallel processing untuk mengidentifikasi sebuah gen baru yang terlibat di dalam sebuah keluarga dengan penyakit bawaan ginjal kistik (congenital cystic kidney diseases) yang dikenal sebagai nephronophthisis-related ciliopathies atau NPHP-RC. Secara bersama-sama, gangguan ciliopathy paling sering menyebabkan penyakit ginjal genetik dalam tiga dekade kehidupan pertama kali.

Hildebrandt dan tim peneliti lainnya sekarang memiliki cara efisien untuk mengidentifikasi gen yang belum ditemukan terlibat dalam gangguan NPHP-RC. Tujuan Hildebrandt adalah untuk mengidentifikasi gen yang bertanggung jawab atas ciliopathies dan menemukan terapi untuk mencegah atau membalikkan efek.

Hildebrandt menggunakan kombinasi strategi analisis genetik untuk mempercepat pencarian gen yang rusak pada 10 keluarga NPHP-RC. Untuk layar gen kandidat, tim bekerja sama dengan dua perusahaan farmasi yaitu Roche NimbleGen, Inc. and Agilent untuk menerapkan teknik exome capture.

Dalam inti sel (exons) dikenal secara kolektif sebagai exome adalah rantai nucleotides atau senyawa dasar pembentuk DNA yang meninggalkan nucleus dan memproduksi protein penting untuk proses tubuh. Messenger RNA (m-RNA) membawa exons ke luar nucleus, sedangkan materi genetik lainnya yang disebut introns tetap di belakang. Menangkap dan menganalisis hanya exons akan mempercepat pencarian.

Orang dengan NPHP-RC memiliki perkembangan abnormal dengan degenerasi ginjal, retina dan otak kecil. Hanya dialisis dan transplantasi terapi ginjal pilihan yang tersedia.

Pencarian untuk dasar genetik gangguan tersebut dan juga penyakit langka lainnya telah berubah menjadi jauh lebih rumit daripada harapan peneliti dekade yang lalu. Para ilmuwan telah menemukan bahwa gen tunggal berbeda bertanggung jawab untuk penyakit dalam subkelompok yang berbeda dari keluarga yang terkena dampak. Menemukan gen penyebab dapat memberikan wawasan untuk skrining dan pengobatan di masa depan, tetapi hanya untuk sebagian terbatas dari mereka yang terkena dampak.

Berkolaborasi dengan para ilmuwan di seluruh dunia, laboratorium Hildebrandt telah menemukan lebih dari 10 mutasi gen yang berkontribusi terhadap penyakit NPHP-RC. Tapi diperkirakan dalam 70 persen kasus, gen yang terlibat tidak diketahui. “Ketika exome capture digunakan dalam skala besar, akan ada database yang akan mengungkapkan daerah mana mutasi diketahui menyebabkan penyakit,” kata Hildebrandt.

Database Masa Depan untuk penyakit langka dapat dikembangkan 5 sampai 10 tahun. Pengujian potensi terapi obat diharapkan semakin maju pada saat yang sama. Pada ikan zebra, laboratorium Hildebrandt telah mulai memapar dua senyawa obat untuk melihat apakah dapat mengembalikan level protein yang dihasilkan dari gen baru yang diidentifikasi jika hal tersebut berfungsi normal.

Edgar A Otto, Toby W Hurd, Rannar Airik, Moumita Chaki, Weibin Zhou, Corinne Stoetzel, Suresh B Patil, Shawn Levy, Amiya K Ghosh, Carlos A Murga-Zamalloa, Jeroen van Reeuwijk, Stef J F Letteboer, Liyun Sang, Rachel H Giles, Qin Liu, Karlien L M Coene, Alejandro Estrada-Cuzcano, Rob W J Collin, Heather M McLaughlin, Susanne Held, Jennifer M Kasanuki, Gokul Ramaswami, Jinny Conte, Irma Lopez, Joseph Washburn, James MacDonald, Jinghua Hu, Yukiko Yamashita, Eamonn R Maher, Lisa M Guay-Woodford, Hartmut P H Neumann, Nicholas Obermüller, Robert K Koenekoop, Carsten Bergmann, Xiaoshu Bei, Richard A Lewis, Nicholas Katsanis, Vanda Lopes, David S Williams, Robert H Lyons, Chi V Dang, Daniela A Brito, Mónica Bettencourt Dias, Xinmin Zhang, James D Cavalcoli, Gudrun Nürnberg, Peter Nürnberg, Eric A Pierce, Peter K Jackson, Corinne Antignac, Sophie Saunier, Ronald Roepman, Helene Dollfus, Hemant Khanna and Friedhelm Hildebrandt. Candidate exome capture identifies mutation of SDCCAG8 as the cause of a retinal-renal ciliopathy, Nature Genetics, September 2010, DOI:10.1038/ng.662